Estudio muestra que una copia de una variante genética protectora ayuda a prevenir la enfermedad de Alzheimer de inicio temprano

Una historia científica que comenzó con el descubrimiento de un solo paciente está comprobando se ha validado con éxito. En 2019, un equipo internacional que incluía investigadores de dos hospitales de Mass General Brigham, Mass Eye and Ear (MEE) y Massachusetts General Hospital (MGH), publicó el caso de una paciente que no desarrolló deterioro cognitivo hasta los 70 años, a pesar de ser parte de una familia con un riesgo genético extremadamente alto de desarrollar la enfermedad de Alzheimer de inicio temprano.

Además de tener la variante genética que causa una forma autosómica dominante de la enfermedad de Alzheimer, la mujer tenía dos copias de una variante muy rara en el gen APOE3, llamada Christchurch (APOE3Ch).

Ahora, el equipo de investigación informa sobre 27 miembros adicionales de la familia que portan solo una copia de la variante y experimentaron un inicio tardío de la enfermedad. El estudio, publicado en The New England Journal of Medicine, representa la primera evidencia de que tener una copia de la variante de Christchurch puede conferir cierto nivel de protección contra la enfermedad de Alzheimer autosómica dominante, aunque sea menos pronunciada en comparación con cuando existen dos copias del gen protector. Los hallazgos tienen implicaciones importantes para el desarrollo de fármacos, lo que señala los efectos potenciales de apuntar a esta vía genética.

“Como médico, nuestros hallazgos me alientan mucho, ya que sugieren el potencial de retrasar el deterioro cognitivo y la demencia en personas mayores. Ahora debemos aprovechar este nuevo conocimiento para desarrollar tratamientos efectivos para la prevención de la demencia”, dijo la coautora Yakeel T. Quiroz, PhD, neuropsicóloga clínica e investigadora de neuroimagenes y directora del Laboratorio de Neuroimagen de Demencia Familiar en los Departamentos de Psiquiatría y Neurología del Massachusetts General Hospital. Como neurocientífica, estoy entusiasmada con nuestros hallazgos porque subrayan la compleja relación entre APOE y una mutación determinista de la enfermedad de Alzheimer, lo que potencialmente facilita el camino para enfoques de tratamiento innovadores para la enfermedad de Alzheimer, incluido el abordaje de vías relacionadas con el gen APOE."

Quiroz y su equipo en MGH y el coautor principal del estudio Joseph Arboleda-Velasquez, MD, PhD, de Mass Eye and Ear, han estado trabajando con sus colegas en Colombia como parte del estudio de biomarcadores del proyecto llamado MGH Colombia-Boston (COLBOS) para estudiar a miembros de la familia más grande del mundo conocida por tener una variante genética llamada la mutación “Paisa” (Presenilin-1 E280A) que predispone a la enfermedad de Alzheimer.

La mutación paisa es una variante autosómica dominante, lo que significa que heredar solo una copia del gen mutado de uno de los padres es suficiente para causar una condición genética. La familia está formada por unos 6,000 parientes y unos 1,200 son portadores de la variante paisa.

Los portadores de esta variante paisa están destinados a desarrollar la enfermedad de Alzheimer; la mayoría desarrolla un deterioro cognitivo leve a los 40 años, demencia a los 50 y muere por complicaciones de la demencia a los 60 años. Francisco Lopera, MD, director del Grupo de Neurociencias de Antioquia en Medellín, Colombia, y coautor principal del artículo en NEJM, es el neurólogo que descubrió esta familia y la ha seguido durante los últimos casi 40 años.

Además de la publicación del caso de 2019 sobre un miembro de la familia con dos copias de la variante de Christchurch, los estudios moleculares han agregado más evidencia biológica de que la variante podría estar desempeñando un papel protector. En 2023, el equipo de investigación identificó otra “variante del gen de la resiliencia” llamada Reelin-COLBOS que parecía retrasar la aparición de síntomas en otros miembros de la familia. El nuevo estudio de NEJM informa sobre un grupo más grande de individuos de esta familia que portan una copia de la variante de APOE Christchurch.

“Nuestro estudio original reveló que la protección era posible, y ese fue un descubrimiento importante. Pero si una persona necesita dos copias de una variante genética rara, todo se reduce a la suerte”, dijo el coautor principal Joseph F. Arboleda-Velasquez, MD, PhD, científico asociado de Mass Eye and Ear. “Nuestro nuevo estudio es importante porque aumenta nuestra confianza en que este objetivo no sólo es protector, sino también farmacológico. Creemos que es mucho más probable que las terapias inspiradas en seres humanos protegidos funcionen y sean más seguras”.

El equipo de investigación evaluó a 1,077 descendientes de la familia colombiana. Identificaron a 27 miembros de la familia que portaban tanto la mutación paisa como una copia de la variante de APOE Christchurch. En promedio, estos miembros de la familia comenzaron a mostrar signos de deterioro cognitivo a los 52 años, en comparación con un grupo similar de miembros de la familia que no tenían la variante, que comenzaron a mostrar signos a los 47 años. Los miembros de la familia también mostraron signos de demencia cuatro años después que aquellos que no portaban la variante.

A dos de estos individuos se les realizaron imágenes cerebrales funcionales. Las exploraciones mostraron niveles más bajos de tau y actividad metabólica preservada en áreas típicamente involucradas en la enfermedad de Alzheimer, incluso en presencia de placas amiloides, proteínas consideradas una caracteristica distintiva de la enfermedad de Alzheimer. El equipo también analizó muestras de autopsias de cuatro individuos fallecidos que mostraron menos patología en los vasos sanguíneos, una característica que parece importante para los efectos protectores de APOE3 Christchurch.

Los autores señalan que su estudio se limitó a un número relativamente pequeño de personas portadoras de las variantes paisa y Christchurch, y a una única familia extensa. Escriben que estudios adicionales que involucren muestras más grandes y étnicamente diversas de la enfermedad de Alzheimer pueden otorgar más conocimiento sobre el efecto protector de la variante de Christchurch y ayudar a determinar si los hallazgos de la familia en Colombia podrían traducirse en descubrimientos relevantes para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

“Como siguiente paso, actualmente nos centramos en mejorar nuestra comprensión de la resiliencia cerebral entre los miembros restantes de la familia que portan una copia de la variante de Christchurch. Esto implica realizar resonancias magnéticas estructurales y funcionales y evaluaciones cognitivas, así como analizar muestras de sangre para evaluar sus perfiles de proteínas y biomarcadores”, dijo Quiroz.

“El compromiso inquebrantable con la investigación mostrado por nuestros pacientes colombianos con Alzheimer autosómico dominante y sus familias ha sido indispensable para hacer posible este estudio y permitirnos continuar trabajando en intervenciones para esta devastadora enfermedad”.